金沙总站6165注册横纹肌骨瘤的医治,青年及小儿阴道透明细胞瘤

作者:金沙总站    发布时间:2020-01-11 13:37    浏览:

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发病原因

发病原因

横纹肌肉瘤的治疗

胚胎性横纹肌肉瘤是中胚层混合瘤中的一个亚型,其来源各家意见不一。多数认为来源于中肾管中胚层组织,具有胚胎性未成熟性,故名胚胎性横纹肌肉瘤。

青少年及小儿的阴道或宫颈透明细胞癌,受母亲影响较大。20世纪40年代,己烯雌酚被广泛用于预防妊娠期不良反应,1971年美国FDA报道了其有导致女性后代阴道透明细胞癌的副作用,事隔50年,它的这种副作用仍引起广泛重视,Robboy认为患者母亲在妊娠前3个月内接受雌激素治疗,虽仅持续1~2个月,但其后代就有发生癌的可能,因致癌因子的潜伏期可长达10~20年,至青春期受卵巢分泌的内源性激素刺激诱发所致。Poskanzer对110例用过雌激素的青少年进行阴道活体组织检查,证实35%发生阴道腺病,而未用雌激素组仅1%。

一 病因学

发病机制

发病机制

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma RMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞,并由不同分化程度的横纹肌细胞组成的软组织恶性肿瘤。事实上,在间充质或上皮样恶性肿瘤中(肾、乳房、肺、子宫、卵巢)存在部分成横纹肌细胞分化,正如极少数横纹肌肉瘤有软骨样或骨样成分一样。由于横纹肌肉瘤源自未分化的间充质细胞或源自专有的胚胎肌肉组织区,这可解释为什么在儿童时期发病率较高,以及甚至在正常无横纹肌的解剖区域出现肿瘤。

1.肉眼观 胚胎性横纹肌肉瘤似息肉样、水肿状、半透明肿块,形成串珠,如葡萄样结构。肉瘤的类型颇多,而葡萄状肉瘤多发生于阴道,从黏膜下开始呈葡萄样生长。

肿瘤呈囊性结构或管状排列,有的则为实性或乳头状。镜下多见鞋针样细胞,为典型的中肾管上皮细胞。球状核突于囊内或管腔内,其胞质内含有丰富的糖原。透明细胞型腺癌与分泌型腺癌不同,在电镜下透明细胞癌的细胞中,线粒体不增大,无核仁,是糖原合成增加的表现。

横纹肌肉瘤根据其组织形态有三种变异型:胚胎性、腺泡性和多形性。WHO1969年将横纹肌肉瘤分为四型:胚胎性为主、腺泡性为主、多形性为主和混合型横纹肌肉瘤。本病是1839年Stafford最早描述的,Weber1854年首次应用横纹肉瘤这一名称,Pfamneustia1892年把肉眼呈葡萄状的横纹肌肉瘤称为葡萄状肉瘤。Stout1946年具体描述了多形性横纹肌肉瘤。Kiopelle和Theriault1956年,因横纹肌肉瘤中有瘤细胞排列成腺胞状或管状,而提出腺胞状横纹肌肉瘤。

胚胎性横纹肌肉瘤多发生于阴道前壁,有时不能确定病变的准确部位。肿瘤初期呈小乳头状突起,直径2~3mm,或在阴道皱襞内呈小结节状增生,继续发展成有蒂或无蒂的葡萄状肿物,有时直径大至3cm。肿瘤开始从上皮下生长,起于一个中心或多个中心,继续增长扩大,使阴道黏膜膨胀,形成空腔。葡萄状组织突起后穿透阴道黏膜突向阴道,从而使阴道逐渐扩大,以至肿瘤充满整个阴道而突出于阴道口外。少数病例肿块突出后覆盖于外生殖器上。

透明细胞癌常由局部扩散至周围淋巴结。Anderson等认为,在宫内母亲接触雌激素的阴道透明细胞癌患者,其淋巴转移较同期未接触雌激素的阴道鳞状上皮癌患者更多见。Herbst等报道淋巴结转移与肿瘤的大小及浸润深度有关。最小的病变为2.0cm×1.5cm时已发生淋巴转移,或病变浸及组织深度<3mm,盆腔淋巴结活体组织检查即为阳性,说明早期患者即有淋巴转移的可能。

横纹肌肉瘤是20岁以下病人软组织中最常见的肉瘤。Mark1995年的统计显示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤中的4.1%。Brennan的统计示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤的7%,居软组织肉瘤第六位。曾有文献报道横纹肌肉瘤占全部软组织肉瘤的比例高达20%。

主要症状是阴道突出肿物及阴道出血。有时在婴儿洗澡或换尿布时偶尔发现,有时患儿咳嗽、哭闹时由于腹压增加而将肿物逐出于阴道外。在肿物出现时,一般无疼痛。如阴道前壁病灶继续向盆腔器官浸润,则累及尿道、膀胱,而出现尿频、尿潴留、肾盂积水等症状。肿瘤发展至晚期时,也与其他恶性肿瘤一样,出现食欲不振、体重减轻、恶心、呕吐、脱水、低热等现象,最后常因恶病质、呼吸衰竭或尿毒症而死亡。如肿块向上扩展至盆腔,则在盆腔内可触及包块,有时腹部增大伴腹水。如肿瘤转移至淋巴结,常在两侧腹股沟触及增大的淋巴结,或出现肺部转移症状。

多见于阴道上部,其次发生于宫颈。按FIGO分类,阴道与宫颈之比为10∶7。肿瘤通常局限于阴道上1/3,前壁较后壁多见,偶尔也出现于侧壁或阴道下1/3。

横纹肌肉瘤是小儿软组织肉瘤中最多见的一种,占小儿恶性实体瘤的10%。Bianchi等统计,儿童发病占全部横纹肌肉瘤的50%。近年来分子生物学研究显示胚胎样横纹肌肉瘤存在染色体11p15.5的异常。基因图分析示该部位存在胰岛素样生长因子基因,进一步研究显示胚胎样及腺泡样RMS中都有IGF-2mRNA的高表达,且存在于肿瘤细胞内,11p15.5区域有基因丢失,H19是11p15.5部位的一个抗癌基因。胚胎样RMS与胚胎骨骼肌相似。与胚胎样不同,腺泡样是高度恶性的小圆细胞肿瘤,常发生转移,可与Ewing`s肉瘤,原发性神经外胚瘤及淋巴瘤相混淆。80%以上腺泡样横纹肌肉瘤存在2号与13号染色体的相互易位。2号染色体上的PAX3基因与13号染色体上的FKHR基因发生重排,PAX3基因被认为是早期神经肌肉分化的重要转录调节因子,而FKHR基因的产物是一个转化因子。PAX3基因与FKHR基因的融合基因被认为是导致腺泡样横纹肌肉瘤的原因。

阴道胚胎性横纹肌肉瘤以局部转移为主,同时也经血行远处转移至肺,个别转移至脊椎及颅顶骨。肿瘤的发生起始于阴道前壁,逐渐向邻近器官或周围组织浸润,尤其以尿道、膀胱后壁、膀胱阴道隔等处较多见。膀胱阴道隔组织疏松,对肿瘤穿透无抵抗力。文献报道15例尸检结果,半数患者肿瘤仅限于盆腔生长。Mayo医院报道7例广泛转移死亡的患者,尸检证实均有急性或慢性肾盂积水,其中远处转移至腹股沟淋巴结3例,肺转移3例,骨转移1例。肿瘤由阴道壁向后方转移者不多见,因直肠阴道隔较坚实,对晚期肿瘤的浸润有保护性屏障作用,即使直肠转移者也不是由阴道壁直接侵犯所致,而是先侵及直肠阴道侧窝,再达直肠,直肠转移偶见。

阴道排液、血性白带、阴道不规则出血为其主要症状。有些患者无明显症状,妇科检查时才发现。青少年阴道异常出血易误诊为月经失调。因此,在透明细胞癌的高危年龄如有异常排液或出血,应提高警惕。病变直径小至3mm时,临床上摸不到。有些病变直径可大至10cm,呈结节状或息肉样,触之有颗粒样感,质硬而突起。有的肿瘤扁平,稍突出于阴道壁,有的穿透较深。

二 病理

根据临床表现及病理特征一般不难诊断,但在临床实践中不易早期确诊。当发现患儿阴道内有肿块时,往往肿块已相当大,甚至已有破坏性浸润或转移。有时病理组织学检查颇似良性,常易误解为良性肿瘤。学者们认为,在嗜酸性胞质中存在着纵横交叉的条纹状肌纤维,是确诊横纹肌肉瘤的主要依据,但在实践中很难发现这种条纹状结构,主要因为肿瘤细胞少而结构稀疏。电子显微镜检查有助于证实条纹肌结构的出现,组织切片中未成熟细胞的存在对诊断更为重要。

根据临床表现、体征及妇科检查、实验室检查,可以做出诊断。以组织病理检查确定诊断。青少年及小儿的生殖器尚未发育成熟,尤其小儿的内生殖器位于盆腔深部,妇科检查比较困难,一般常规行腹部和肛门检查。对小儿进行肛查时,最好用小指伸入直肠。如病情需要,仍应行阴道检查。

发生于四肢和躯干者,位于深部肌肉或肌肉四周,常局限在相关肌肉中。多数肿瘤边界清晰,圆形或分叶状,瘤体大小不一,一般直径在5-20cm。大部分肿瘤有假包膜,可浸润和破坏四周组织。肿瘤质软,切面灰白或灰红,鱼肉样,常有出血坏死和囊性改变。当肿瘤向粘膜腔生长时呈现葡萄簇样,有光泽,水肿息肉状。

预后

1.阴道检查的适应证 生殖器出血、感染、疑有生殖器异物、肿瘤、外伤等为阴道检查的绝对适应证,必须立即检查,以免延误诊断。先天性畸形、发育障碍、急腹症、肛门直肠疾病、遗尿等为相对适应证,需与其他专科配合进行检查。

手术中横纹肌肉瘤的形态无明显特征,很像高度软组织肉瘤,外围有新生血管反应区,主要为间质成分,它表现浸润性边缘,很难钝性剥离,假囊很薄、透明,浅色、柔软和脆弱。切开包囊后,可见暗红色组织,常有坏死和出血区。剖面灰红,组织脆弱易碎。在反应区内,常见“卫星”病灶,在肌肉内可有跳跃灶,这比其它软组织肿瘤更为多见。

早期诊断是改善预后的重要因素。阴道葡萄状肉瘤过去的预后极差,自Scheckman等推荐盆腔根治性手术后预后明显改善,有些患者根治术后辅以放疗或化疗可长期存活,5年生存率在10%~30%之间。Davos报道5年生存率为23%。Hilgers报道通过盆腔内脏切除、局部淋巴结清扫、部分或全部阴道切除后,5年生存率可达50%。目前随着新的化疗药物的出现,生存率已升至83.3%~90.7%。胚胎性横纹肌肉瘤的恶性度很高,如不及早诊治,一般3~6个月即死亡。

2.阴道检查器械 检查小儿的阴道及宫颈一般采用阴道窥镜(vaginoscope),也可将就使用耳鼻喉镜等。根据处女膜孔的大小,选用相应直径的阴道窥镜。一般婴儿用小号阴道窥镜,较小儿童用中号,较大儿童用大号。此外,采取阴道上段分泌物时不宜应用棉签,以免取出时棉花可能自行脱落而遗留于阴道内,最好用无菌玻璃吸管或塑料导管代替。

镜下其稠密的细胞区与稀疏的细胞区和粘液样改变区,三者可交替出现。另一恒定不变的特征为细胞分布无规律,同时其中的网状及胶原纤维非常稀疏。未分化的细胞形体小,具有圆或椭圆的核,染色深。随着分化的进展,出现典型的巨大单核细胞,胞核增大,具有空泡及大的核仁,胞浆嗜曙红性强,且呈颗粒状,胞核周围有极丝,还可看到横纹。分化差的细胞呈球形,胞核周围有一薄的胞浆环。进一步分化胞浆愈加充实,核呈偏心性,很多有丝分裂相,外形像“蝌蚪”或“球拍”,再分化后变为带状物,有时细胞可伸长呈角状。在这些细胞中可见到横纹,有些细胞可出现放射状丝状物,形成蜘蛛网样细胞。肿瘤的其余部分为侵袭状态的梭形细胞混杂,有明显的血管形成和较多的有丝分裂相,有时可有肿瘤细胞团和侵袭较大的内皮细胞间隙。

子宫阴道联合切除术后,复发病灶常出现于阴道及尿道、膀胱、盆腔结缔组织等处,也有在阴蒂复发者。盆腔内脏切除术后,在盆腔结缔组织、腹股沟淋巴结、卵巢及肺等处均可能复发。复发肿瘤的手术方法尚无一致意见。多以首次手术遗留的组织多少及复发部位而定。

3.阴道检查方法 进行阴道窥镜检查前,首先需征得家属的同意并取得合作。一般不用麻醉,但如病儿不能很好地配合以及处女膜孔过小,则可在全身麻醉下进行。取仰卧位,助手固定病儿的髋关节及膝关节,使两腿屈曲、腹壁松弛。缓慢置入阴道窥镜,操作必须轻柔,以免导致损伤而出血。必须注意的是,儿童时期阴道未成熟,容量有限,相对短而狭,穹隆尚未形成。儿童期早期时阴道长度平均仅4.5~5.5cm,阴道壁薄,容易损伤;儿童期晚期时,阴道长度平均为7.5cm。小儿宫颈扁平,似纽扣状突起,直至月经初潮时,宫颈形状才如成人的形状。

腺泡样横纹肌肉瘤由未分化的小圆形—卵圆形细胞所组成,并聚集成为实质性的小岛或小泡,小岛和小泡被粗糙的稠密胶原带分离,含有扩大的毛细血管。多形性横纹肌肉瘤是一种具有球形细胞、梭形细胞、巨细胞和球拍状及蝌蚪样细胞的多形性肿瘤,胞浆中很少看见横纹。

预防:

4.青少年异常阴道出血时,如未经妇科检查,不能轻易确诊为功能性疾病。必须详细询问病史及在胚胎时期母亲用药史,警惕有阴道器质性病变的可能。阴道检查时,注意阴道上部及宫颈有无结节性、囊性或实性突起。必要时在肉眼可疑处或在阴道镜下多点活体组织检查,以提高阳性率。

Masson三色染色能很好地显示微纤维和横纹。嗜银染色可显示稀疏的网状组织纤维和细胞间的胶原。免疫组化染色:Des、SMA,Vim、Myo。目前多数学者认为,Masson三色染色中查见纵形肌丝围绕胞质呈同心圆状分布,对诊断横纹肌肉瘤有重要价值。

为防止或减少复发,必须注意下列各项:

预后

病理分期可采用美国横纹肌肉瘤研究组分期法:

1.早期诊断。

Kottmeier报道宫颈透明细胞癌的5年生存率为55%,阴道透明细胞癌的5年生存率为30%~50%。Senekjian报道透明细胞癌的5年生存率:Ⅰ期阴道及宫颈透明细胞癌为90%,Ⅱ期阴道及Ⅱa期宫颈透明细胞癌为82%,Ⅱb期宫颈透明细胞癌为60%,Ⅲ期宫颈透明细胞癌为37%,总的5年生存率为80%。影响预后的因素如下:

Ⅰ期:肿瘤局限,完全切除,区域淋巴结未累及。

2.一旦确诊,根据浸润范围强调首次手术的彻底性。

1.肿瘤大小、范围及深度 直径>3cm或浸润深度>3mm者,易于转移及复发。

Ⅱ期:肿瘤局限,肉眼观完全切除,有或无镜下残留。

3.切除标本的边缘组织如发现肿瘤细胞,必须辅以放疗。

2.淋巴结及远处转移 远处转移者预后差,Herbst等报道肺转移的5年生存率仅11%。

金沙总站6165注册,Ⅲ期:未完全切除或仅行活检,原发灶或区域淋巴结有镜下残留。

4.做好随访。

3.复发 文献报道346例患者的复发部位:盆腔60%,阴道44%,宫颈8%,膀胱8%,直肠3%,肺36%及锁骨下淋巴结20%。复发病例的预后差,但如复发限于阴道局部,则疗效较好。Herbst等报道局部复发者治疗后,5年生存率可达40%。

Ⅳ期:诊断时已有远处转移。

阴道器械检查:青少年及小儿的生殖器尚未发育成熟,尤其小儿的内生殖器位于盆腔深部,妇科检查比较困难,一般常规行腹部和肛门检查。对小儿进行肛查时,最好用小指伸入直肠。如病情需要,仍应行阴道检查。

预防:

三 临床表现

1.阴道检查的适应证 生殖器出血、感染、疑有生殖器异物、肿瘤、外伤等为阴道检查的绝对适应证,必须立即检查,以免延误诊断。先天性畸形、发育障碍、急腹症、肛门直肠疾病、遗尿等为相对适应证,需与其他专科配合进行检查。

1.对高危人员定期体检、早期发现、彻底治疗 早期病例如仅切除局部病灶,复发率仍高。因此,无论病期早晚,均需行根治术。

胚胎型横纹肌肉瘤约占横纹肌肉瘤的2/3,好发于儿童及青少年,年龄分布呈现两个高峰,即出生后及少年后期,平均年龄5岁。好发部位为头部、颈部、泌尿生殖道(以葡萄簇样变异形为主)及腹膜后。病程短,多在半年内就诊。主要症状为痛性或无痛性肿块,肿瘤压迫神经时可出现疼痛。皮肤表面红肿,皮温高。肿瘤大小不等,质硬,就诊时多数肿块固定。肿瘤生长较快时,可有皮肤破溃、出血。头颈部肿块可有眼球突出、血性分泌物、鼻出血、吞咽和呼吸障碍。泌尿生殖系统肿瘤表现为阴道血性分泌物、血尿和尿潴留,肛指检查可触及盆腔肿块。胚胎型横纹肌肉瘤多转移至腹膜后淋巴结及所属区域淋巴结,晚期多伴有血形转移。

2.阴道检查器械 检查小儿的阴道及宫颈一般采用阴道窥镜(vaginoscope),也可将就使用耳鼻喉镜等。根据处女膜孔的大小,选用相应直径的阴道窥镜。一般婴儿用小号阴道窥镜,较小儿童用中号,较大儿童用大号。此外,采取阴道上段分泌物时不宜应用棉签,以免取出时棉花可能自行脱落而遗留于阴道内,最好用无菌玻璃吸管或塑料导管代替。

2.在胚胎时期母亲用过雌激素后,出生的青少年无论有无症状,均为阴道或宫颈透明细胞癌的高危对象,应每6个月进行阴道细胞学涂片检查及妇科检查。

腺泡型横纹肌肉瘤多见于青少年,男多于女。好发部位为四肢、头颈、躯干、会阴等处,也可发生于眼眶。主要症状是痛性或无痛性肿块,肿瘤压迫周围神经和侵犯周围组织器官时可引起疼痛、压迫症状和感觉障碍。早期即可出现淋巴结转移和血行播散,血行播散常在肺。

3.阴道检查方法 进行阴道窥镜检查前,首先需征得家属的同意并取得合作。一般不用麻醉,但如病儿不能很好地配合以及处女膜孔过小,则可在全身麻醉下进行。取仰卧位,助手固定病儿的髋关节及膝关节,使两腿屈曲、腹壁松弛。缓慢置入阴道窥镜,操作必须轻柔,以免导致损伤而出血。必须注意的是,儿童时期阴道未成熟,容量有限,相对短而狭,穹隆尚未形成。儿童期早期时阴道长度平均仅4.5~5.5cm,阴道壁薄,容易损伤;儿童期晚期时,阴道长度平均为7.5cm。小儿宫颈扁平,似纽扣状突起,直至月经初潮时,宫颈形状才如成人的形状。

阴道涂片或宫颈刮片:Anderson等认为Papanicolaou阴道涂片诊断透明细胞癌的准确性达73%。假阴性可能因为标本收集不当或涂片、染色等技术问题;肿瘤位于上皮下层;大量炎性细胞干扰及多形白细胞覆盖;浸润病灶微小,脱落细胞少。癌细胞通常成丛或成堆,也有单个细胞。肿瘤细胞虽大小不一,但较正常宫颈内膜细胞大、胞质多,偶尔出现核小、胞质少、拥挤或成堆的细胞团。细胞核圆形、卵圆形或不规则,形状大小不一,边缘有时较厚。有时涂片中出现裸核或多核,核大少见。阴道涂片不仅在筛选诊断方面有一定价值,并且有助于监护治疗及随访复查。治疗后如涂片持续阳性,则表示肿瘤未消退;如细胞已呈退行性变,但多次涂片又发现典型的瘤细胞,表示肿瘤复发,需进一步治疗。

多形性横纹肌肉瘤主要发生于成人,多见于40-70岁。好发部位为四肢及躯干,多位于肌肉肥厚处,如股四头肌、大腿的内收肌群和肱二头肌等。肿瘤常浸润至包膜外,在肌肉间隔较远的部位形成多个结节。病程长短不一,有达20年以上者。主要症状为痛性或无痛性肿块,肿块位于肌肉内边界不清楚,触诊时嘱患者放松肌肉便于触清肿瘤边界。肿瘤侵及皮肤表面时,可有皮温高、破溃及出血。此型特点为肿瘤较大,多在5-10cm,也有达40cm者。肿块质较硬,呈囊性。多形性横纹肌肉瘤可出现淋巴结转移。

组织病理学检查。

必要时在碘试验下多点活体组织检查;或在阴道窥镜直视下,于可疑处取活体组织病检。

影像学检查:一般无典型的放射学特征,通常无钙化现象。肿瘤可侵蚀并破坏邻近骨质,尤以颅骨、前臂、手部和足部多见。应用加造影剂的CT和MRI检查,可较好地显示肿瘤的部位、体积、边缘及其与周围组织的关系。静脉肾盂造影可发现膀胱内不规则充盈缺损、肾盂积水等。其它的检查方法包括骨扫描和淋巴管造影。

须与阴道息肉样腺癌、良性中肾管乳头状腺瘤、中肾管腺癌以及阴道血肿相鉴别。

青少年及小儿阴道透明细胞癌须与阴道腺病、子宫内膜样腺癌及阴道腺癌相鉴别。

四 治疗

晚期发生远处肺转移、淋巴转移致呼吸衰竭、尿毒症。

并发感染。

建议施行如下的综合治疗:

1化疗:化疗在横纹肌肉瘤中极其重要,是提高生存率的重要方法,尤其是儿童胚胎型横纹肌肉瘤疗效最为显著。化疗应包括术前的适当化疗和术后2年内的周期综合化疗。常用方案为VAC方案,成人剂量为:

CTX 600mg 静注 每周一次

VCR 2mg 静注 每周一次

ACT-D 400mg 静注 每周一次

每三个月为一疗程,儿童根据不同分期进行化疗,仍以VAC方案为主。CTX 300mg/m2,VCR1.5mg/m2,ACT-D 0.4mg/m2。

2 手术切除:尽可能广泛切除,最好同时切除区域淋巴结。手术范围应括肿瘤所在区域的全部肌肉,即行肿瘤起止点切除。如肿瘤累及其它肌肉间室,也要切除邻近肌肉至正常组织边缘3-5cm。较大的肿瘤及位于深部组织如鼻腔、咽喉、盆腔等处的肿瘤,最好先行放疗或化疗后再考虑手术。无法进行广泛切除时,应在原发肿瘤部位及区域淋巴结处配合进行放疗(4000-6000r)。眼眶肿瘤综合应用化疗和放疗,疗效不低于单纯手术。如需截肢,应在肿瘤区肌肉起点以上,否则极易复发和转移。

3 放射治疗:放疗对于横纹肌肉瘤也是一种非常有效的手段,可作为手术治疗的辅助治疗。放疗应根据年龄、部位选用,有效剂量不小于4000r。放射野应包括瘤床及周围2-5cm正常组织。

五 预后

横纹肌肉瘤是软组织肉瘤中恶性程度较高的,按多形性、胚胎性和腺泡性的顺序恶性程度依次增高。横纹肌肉瘤易发生区域淋巴结转移和血道转移,文献报道区域淋巴转移率为15%-25%。血道转移率可超过50%。血道转移主要为肺转移,其次为骨、肝、胸膜和皮肤。葡萄状肉瘤多局部广泛浸润,转移较少。横纹肌肉瘤的发生部位也影响预后,发生于头颈部和泌尿生殖区者预后较好,发生于四肢及躯干者较差。

30年前,手术和/或进行单纯放疗者,5年生存率约为10%。目前,联合手术放疗和化疗的综合治疗,如在开始治疗前无转移者,其5年生存率接近80%。

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